中国糖尿病患者群体庞大，根据 2021 年国际糖尿病联盟（IDF）的统计，各种类型糖尿病患者人数超过 1.4 亿。庞大患者群体的背后，却是知晓率（36.5%）、治疗率（32.2%）、控制率（49.2%）均不理想的现实，其原因之一是治疗依从性不佳。糖尿病患者几乎都需要终身服药控制，众多研究显示，用药次数越多，药物治疗依从性就越差。研发一款安全性高、覆盖人群广、服药便利性强的新一代超长效降糖药，就成为广大临床医生和亿万糖尿病患者的共同期盼。
近年来，二肽基肽酶 Ⅳ 抑制剂（DPP-4i）在控制糖尿病方面取得了快速进展和显著疗效，在国内外指南中地位不断上升，且已广泛应用于临床。但目前国内可及的 DPP-4i 均为日制剂，漏服、多服、长期用药依从性不高的问题依然存在，DPP-4i 周制剂则尚未在中国上市。为了有效解决依从性差带来的降糖达标率低的问题，海思科医药集团十年磨一剑，在全球 DPP-4i 长效制剂研发赛道弯道超车，率先推出全球首个超长效 DPP-4i、首个双周口服降糖药——HSK7653。这位 DPP-4i 家族的「明珠格格」，今天将为大家讲述她这十年来的坎坷征程。
「明珠格格」驾到——DPP-4i 家族知多少
图 1 HSK7653 的前世今生
我叫 HSK7653，大名考格列汀，来自 DPP-4i 家族，上面就是我的名片。在我出生之前，我们 DPP-4i 家族凭借着确切的降糖疗效和良好的安全性，在降糖药舞台上大显身手，我的姐姐们有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀……由于姓名中都有「格列汀」三字，所以也被叫作「格格」。作为中国原研、全球首个超长效 DPP-4i、首个双周口服降糖药，我就是 DPP-4i 家族中集万千宠爱于一身的明珠「格格」。
控制血糖、减少糖尿病患者的并发症发生，是我们家族与生俱来的使命。我们的办法是通过抑制 DPP-4 活性，减少胰高糖素样肽-1（GLP-1）的失活，在生理范围内增加血中 GLP-1 的水平。而 GLP-1 可通过刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素，抑制胰岛 α 细胞分泌胰高血糖素，抑制食欲中枢，延缓胃排空，促进胰岛 β 细胞增殖等多种机制降低血糖。
在深入的药物研发中，科学家发现 DPP-4i 家族每个成员半衰期和抑制 DPP-4 活性的时间不一。他们脑洞大开地想到：能否让药物抑制 DPP-4 活性的持续时间超过 7 天，长效降糖？于是，2012 年 10 月，海思科医药集团就进行筛选立项，发起研发有效性及安全性更佳 DPP-4i的十年冲锋。
「明珠格格」诞生记：实现双周给药的奥秘
2012 年立项之初，各大家族出于对长效制剂的保护，并没有公开长效 DPP-4i 的分子结构。于是我的创造者们只能通过专利中实施例的钻研和分析，猜测药物结构和母核结构。3 年时间里，创造者通过 3D 蛋白构象和应用计算机辅助药物设计等多种先进的技术手段，在茫茫的药物分子大海中寻找我的踪迹。
我的问世并不容易，需要闯过药代动力学（PK）、药效学（PD）和安全性评估的三道难关。在我问世之前，就有两位姐姐闯关失败，不幸夭折了。我的大姐 HSK5316 有效性出色，但 PK 性质不佳，换句话说就是她抑制 DPP-4 活性的效果很好，但持续时间不够长。后来，二姐 HSK6719 出生，她拥有着优异的 PK，清除率降至 1/4，但活性大幅降低至 1/10，也就是抑制 DPP-4 的时间够长，但抑制效果却很差。重重挫败下，创造者们不禁陷入迷茫和怀疑。
好在，他们并没有放弃，依然甘坐冷板凳，埋头实验的同时也在全球前沿药化文献中寻找答案。彼时，由于具有原子半径小、高电负性、亲脂性和静电相互作用强等独特性质，氟原子应用于药物分子设计的研究成为全球药物研发的新兴方向。向有机化合物中选择性地引入氟原子或含氟基团后，通常会明显改变分子的物理性质和化学性质，增强药物疗效、代谢稳定性或膜渗透性。创造者们在阅读大量文献后，决定尝试在分子结构上加入氟化基团。
经过日夜运算的计算机构型和反复实验，创造者在我的堂姐、长效 DPP-4i「奥格格」（奥格列汀）的结构基础上加入了氟化基团，反复调优后，最终在非常规化学位点四氢吡喃环上 6 位引入三氟甲基（CF3）。功夫不负有心人，我——HSK7653——终于诞生了（图2），并且实现了活性和 PK 性质的双重大幅提高，超预期地达成两周一次给药频率，成功做到有效性、PK 性质、安全性三者平衡。
图 2 我的肖像
「明珠格格」成长记：结构创新带来四大优势，改写糖尿病治疗新局面
连闯三关的我让整个团队看到了研发成功的希望，我被推举为候选化合物参与动物实验和临床试验，于 2016 年 12 月申报新药临床试验申请（IND），展开为期 5 年的临床开发。在这期间，虽然我的创造者深信我能够担当起超长效 DPP-4i 造福糖尿病患者的神圣使命，但我仍有很多一段路要走，很多考卷要交，我必须尽快成长起来，证明自己足以成为 DPP-4i 家族中那个最璀璨的「明珠格格」。
首先，我要证明自己拥有更长的药物半衰期。在 Ⅰ 期健康受试者的单次给药剂量递增（SAD）研究中，我展现出了超过 100 小时的半衰期，比其他「格格」们显著延长。超长半衰期保证了双周一次的长给药间隔。
其次，我要证明自己能够实现更持久的 DPP-4 抑制。在 Ⅰ 期健康受试者的 SAD 研究中，我的 14 天 DPP-4 抑制率仍能达到 80% 以上，与其他「格格」们的 7 天抑制率类似。超长的 DPP-4 抑制效果，让原本预计的单周，变成双周乃至更久的长效降糖。Ⅱa 期糖尿病患者的多次给药剂量递增（MAD）中，按照两周一次的给药频率，从 50 mg 降低到 25 mg，甚至 10 mg，我的 DPP-4 抑制率均在 80% 以上，用药 12 周降低 HbA1c 幅度约 1.0%。作为双周制剂，我达到了媲美日制剂的疗效。另一研究证实，我在 10 mg/kg 剂量下的疗效相当于 30 mg/kg 的「奥格格」，起效剂量更低表示我的药物活性更高。这样的 HbA1c 降幅和药物活性已经满足我国药物监管机构对新型降糖药上市的要求。
再次，我要证明自己的安全性，一是药物相互作用少。研究发现，我对 CYP 酶主要亚型无影响，故少有药物相互作用，使用更安全。这样，我就可以用于联合治疗方案或多种合并症同时治疗。二是我在特殊人群中的应用。目前证实，肝肾功能不全患者服用我之后，药物暴露不增加，无需调整用药剂量。
我凭借着「2 周 1 次的长给药间隔、与日制剂相当的降糖疗效、可用于联合治疗方案或多种合并症同时治疗、特殊患者使用不需调节剂量」这四大优势，实力通过了重重考验，正式叩开临床试验的大门，迈向成为临床可及药物的关键一步。
「明珠格格」闯关记：超长平稳、肝肾无忧，
有望成为 2 型糖尿病治疗新选择
接下来，喜讯纷至杳来。听我的创造者讲，由于提前进行了大量充分细致的准备工作，在整个临床审批过程中，进展十分顺利；而我在前期研究中展现的良好疗效和安全性也吸引了不少糖尿病患者主动前来，不到 1 年时间就完成了约 900 例患者的入组。
而我们并不满足于此，仍有新的关卡要闯。在全国研究者的支持下，我的创造者开展了两项 Ⅲ 期临床研究——HSK7653-301 单药治疗和 HSK7653-302 联合二甲双胍治疗（图 3），以充分评价我的有效性和安全性。闯关完成后，我获得了亮眼的成绩。
图 3 我的闯关路径
有效性方面，采用我单药/联合二甲双胍治疗对比同类 DPP-4i 的多篇文献显示：在初诊初治的患者人群中，经过我的两个不同剂量（10 mg 和 25 mg）单药治疗 24 周后，HbA1c 相较基线可以降低 0.9% 以上，优于其他「格格」（图 4）。
图 4我与其他「格格」的成绩单
在二甲双胍控制不佳的患者人群中，接受我的两个不同剂量（10 mg 和 25 mg）联合二甲双胍两个剂量组治疗 24 周后，也明确展示了不劣于「利格格」（利格列汀，日制剂）的降糖作用（图 5）。
图 5我与其他「格格」的成绩单
安全性方面，我与其他「格格」表现类似。在两项 Ⅲ 期研究中，我均未引起严重的不良反应，且无剂量相关性。与安慰剂及「利格格」相比，未见新增安全性信号。
群体药代动力学数据显示，我在轻度肝损伤和正常肝功能患者中，暴露量无显著差异。结合物质平衡研究结果，我在人体内主要以原型存在，几乎不被肝脏代谢。进一步的研究证实，虽然 HSK7653 主要经肾排泄，但药物通常不会在肾功能不全患者体内蓄积，故无需调整剂量。
从上市前的临床研究数据来看，我相比于传统的 DPP-4i 具有创新的作用机制和疗效、安全性优势：单药降低 HbA1c 幅度最高可达 0.63%（去除安慰剂效应后），与日制剂相当；使用方法为：25 mg 或 10 mg，两周一次，全天任意时间服用，吸收不受进食影响，患者依从性高；安全耐受性良好，不增加体重和低血糖风险；适用人群广泛，肝肾功能不全患者无需调整剂量。这些不俗的表现大大鼓舞了研究者和医患们的信心，我自信无愧于 DPP-4i 家族的「明珠格格」称号。
「明珠格格」的展望：坦途将至，未来已来
2022 年底，创造者为我递交了 1.1 类创新药的新药上市申请（NDA），我也有了自己的正式名字——考格列汀。我期待着早日上市和大家见面！
我相信，凭借着双周一次使用便利、疗效与安全性俱佳的多重优势，我将有助于改善糖尿病患者用药依从性，提升我国糖尿病综合管理水平。当然，我诞生的意义远不止于此。作为全球首个超长效 DPP-4i，能够率先在中国问世，这意味着在降糖药物的创新研发方面，中国已经走在了世界前列。同时，我交出的答卷也填补了目前 DPP-4i 超长效制剂在中国人群中疗效和安全性数据的空白。相信随着未来我在中国的获批上市，超长效 DPP-4i 将有望成为改写我国糖尿病治疗格局的有力抓手。
